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| 口腔念珠菌病 |
口腔念珠菌病(oralcandidiasis)是由念珠菌感染引起的急性、亚急性或慢性真菌病。现已知念珠菌属有81种，但对人类致病的仅7种。其中以白色念珠菌致病性最强，临床最常见其引起感染。其次为热带念珠菌、类星形念珠菌、假热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌及高里念珠菌等。念珠菌是正常人口腔、肠胃道、呼吸道及阴道粘膜常见的寄生菌。其致病力弱，仅在一定条件下才会造成感染，故称为条件致病菌。近年来随着广谱抗生素，皮质激素等药物的广泛应用，已使念珠菌感染日益增多。长期慢性口腔念珠菌病还有恶变的可能，故应给予重视。
【病因】
一、病原菌
口腔粘膜念珠菌病的病原菌主要是白色念珠菌。正常人约有25％～50％口腔中带此菌。是以芽生孢子型存在，呈椭圆形酵母细胞样，并不致病。但在某些致病因素的影响下，白色念珠菌孢子可生出嫩芽，并逐渐向顶端延长，分枝，长成新的菌丝体而繁殖，成为白色念珠菌的菌丝型。此型可以致病。在病损涂片或切片中如见到菌丝说明已有白念珠菌感染。
二、致病诱因
(一) 念珠菌本身毒力增强 当白色念珠菌由孢子型转为菌丝型时，菌丝可以抵抗宿主白细胞对它的吞噬。而且念珠菌本身毒性增强时所产生的毒性代谢产物，如水解酶亦可损伤宿主组织，引起急性毒性反应。
(二) 宿主的防御功能降低 年老体弱或长期患病，特别是恶性疾病患者，或大手术后，身体抵抗力极度低下时，易感染。新生儿体内的血清白色念珠菌抑制因子(运铁蛋白)含量比母体低，到出生后6～12月时才达到成人水平，故新生儿亦易感染。
(三) 药物的影响 大量应用免疫抑制剂，如激素或抗代谢药物可以减弱网状内皮系统的吞噬功能，减少炎症反应，减少白细胞吞噬白念珠菌菌丝的作用，而使真菌毒性增强，使宿主易感染白念珠菌病。
大量应用抗生素，可破坏体内生态平衡，使菌群失调，促进白色念珠菌的繁殖及毒性增强。当感染念珠菌后再用抗生素时，往往使白色念珠菌感染的病情加重。
(四)原发性或继发性免疫缺陷 原发性免疫缺陷是以细胞免疫缺陷为基础的少见综合征。往往在婴幼儿时期就反复出现各种感染。获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的患者亦易感染。继发性免疫缺陷可以是因应用类固醇皮质激素或放疗等情况下所发生的暂时性细胞免疫功能低下，从而导致念珠菌感染。
(五) 代谢性或内分泌疾病
1．铁代谢异常是引起念珠菌感染的重要因素。因血清中铁含量低，即可存在不饱合转铁素，可以使抑制念珠菌增殖的因子减少，从而念珠菌增殖活跃，导致感染。此外缺铁时肠道菌丛平衡失调，亦可使白色念珠菌增殖，导致感染。
2．糖尿病患者糖代谢异常，血糖量增加，皮肤表面pH值低，亦易感染白色念珠菌。
3．内分泌功能变化，如妊娠期妇女因内分泌变化，从阴道培养出的白念珠菌明显多于非妊娠妇女。其他如甲状腺、副甲状腺、肾上腺皮质功能低下者，均易感染白色念珠菌。
(六) 维生素A缺乏 慢性皮肤粘膜念珠菌病病人血液中的维生素A含量低。因维生素A参予组织间质中粘多糖的合成，对细胞起粘合和保护作用。如维生素A缺乏，则上皮细胞角化变性，角层增厚。而白色念珠菌有嗜角质性，常在角质层增厚处繁殖，使毒性加强导致感染。
(七) 维生素B12及叶酸缺乏 当维生素B12及叶酸缺乏时，可引起粘膜的退行性变而使白念珠菌易于侵入，导致感染。
(八) 局部因素 当口腔内有义齿或插有鼻咽管等情况下易有白念珠菌感染。因白念珠菌对树脂材料构成的义齿牙托有一定的亲和性。又因义齿可防碍唾液在口腔中的冲洗作用，故使白念珠菌能在义齿组织面及口腔粘膜间繁殖增多致宿主易感染。其他如常在潮湿环境中工作，皮肤经常浸泡在水中，使皮肤抵抗力降低亦易感。
【临床分型】
由于念珠菌病患病诱因、临床症状、病征以及病程长短不同，表现多种多样，无论全身或口腔念珠菌病均易与其他疾病混淆。为了有利于诊断和治疗应进行分型，分类。
一、口腔念珠菌病分型
目前通用的分型是按Lehner(1966)提出者。我们根据临床情况将Lehner分型与易感因素结合进行分型，发现有利于疾病的诊治和预防。
(一) 原发性口腔念珠菌病 原发性口腔念珠菌病是指发病无任何全身疾病和口腔粘膜病的影响，仅与局部因素如义齿，吸烟及短期用抗生素有关。此型治疗效果好，不易复发。
(二) 继发性口腔念珠菌病 继发性口腔念珠菌病是指在有全身性疾病及其他口腔粘膜病的基础上发生的念珠菌感染。此型治疗较困难，易复发。
原发及继发性念珠菌病均再分4型：
1．急性伪膜型念珠菌病(鹅口疮、雪口)
2．急性萎缩型念珠菌病
3．慢性萎缩型念珠菌病
4．慢性增殖型念珠菌病
(1)念珠菌性白斑
(2)念珠菌性肉芽肿
二、全身念珠菌病分类
(一) 急性粘膜皮肤念珠菌病 此类是由于全身大量应用抗生素、激素、或久病后全身抵抗力降低，或因局部创伤，皮肤潮湿使局部抵抗力降低等引起的局部或全身的粘膜和皮肤的念珠菌病。如口腔念珠菌病中的急性伪膜型和急性萎缩型均属此类。这类仅为表层感染，一般并不发展为播散性的内脏器官感染。
(二) 急性全身性念珠菌病 此类是由于全身严重的疾病如白血病，恶性肿瘤等使全身极度衰竭，抵抗力低下而引起的致命性内脏器官的感染。一般表层的感染并不严重。在口腔科临床上很少见。
(三) 慢性粘膜皮肤念珠菌病 此类病因复杂，除常见引起念珠菌病的易感因素外还可能有遗传因素。可以是家族性，有些患者一家几代数人有病。通常在婴幼儿期发病，偶见于成人期发病。其临床表现多样化可以有组织萎缩或组织增生。在粘膜，皮肤、．指(趾)甲等部位有慢性或反复发作性念珠菌感染。有些患者还可发生内分泌障碍，常见甲状腺、甲状旁腺、肾上腺皮质等功能低下，则称为念珠菌内分泌病综合征。口腔的慢性萎缩型和慢性增殖型念珠菌病属于此类。
【临床表现】
一、 急性伪膜型念珠菌病(acute pseudomembranous candidiasis)
又称鹅口疮或雪口(thrush)。多见于婴儿。可因母亲阴道有念珠菌感染，出生时被传染。成人较少见，但久病体弱者也可发生。病程为急性或亚急性。病损可发生于口腔粘膜的任何部位。表现为口腔粘膜上出现乳白色绒状膜，为白色念珠菌的菌丝及坏死脱落的上皮汇集而成。轻时病变周围的粘膜无明显变化，重则四周粘膜充血发红。这些绒状膜紧贴在粘膜上不易剥离，如强行剥离则发生渗血，且不久又有新的绒膜形成。自觉症状为口干，烧灼不适，轻微疼痛。小儿哭不安。
二、急性萎缩型念珠菌病(acute atrophic candidiasis)
此型又称抗生素性口炎。因多见于大量应用抗生素或激素的患者。临床表现为粘膜上出现外形弥散的红斑。以舌粘膜多见，严重时舌背粘膜呈鲜红色并有舌乳头萎缩。但两颊、上腭及口角亦可发生红斑。唇部有时可见，但不如上述部位多发。由于上皮萎缩变薄故使粘膜表现发红。往往白色念珠菌菌丝已穿透到上皮层内多在上皮浅层，故涂片时不易发现菌丝。但有时同急性伪膜型同时发生。如取绒膜做涂片则可见大量菌丝。自觉症状主要为口干，其他有烧灼感及疼痛。少数人有发木不适等。
三、慢性萎缩型念珠菌病(chronic atrophic candidiasis)
此型又称为义齿性口炎。因多发生于戴义齿的患者。临床表现为义齿的承托区粘膜广泛发红，形成鲜红色界限弥散的红斑。有时基托组织面和承托区粘膜不密合时，可在红斑表面有颗粒形成。这些病人大多数为老年女性，晚上没有摘下义齿习惯，但无明显的全身性疾病或免疫缺陷。有些人合并铁质缺乏或贫血。绝大多数伴有口角炎。义齿性口炎按其原因及表现又可分为3型：
I型义齿性口炎 是由于局部创伤或对牙托材料过敏引起的病变。与白色念珠菌感染关系不大。其表现为粘膜有点状充血或有出血点，或为局限性的小范围红斑。
Ⅱ型义齿性口炎 表现为广泛的红斑。整个基托相应粘膜区均发红，形成的红斑表面光滑。病人有口干，烧灼痛症状。与白色念珠菌感染有关。
Ⅲ型义齿性口炎 为基托面与粘膜组织不贴合时在红斑基础上有颗粒形成。病人有口干及烧灼痛症状。此型亦与白色念珠菌感染有关。
有些病人有完整的牙列，并未戴义齿亦可发生慢性萎缩性白色念珠菌感染。在舌、腭、颊等处粘膜上同时有萎缩性红斑。亦可伴有口角炎及唇炎。有人称这样的病例为慢性多灶性念珠菌病。病人自觉症状有口干，烧灼感及刺激性痛。病程可数月至数年，病变反复发作，时好时坏。
四、慢性增殖型念珠菌病(chronic hyperplastic candidiasis)
慢性增殖型念珠菌病由于临床表现不同又可分为两种亚型。
(一) 念珠菌性白斑 临床表现为粘膜上有白色斑块，为白斑样增生及角化病变。粘膜上亦间有红色斑块。严重时白斑表面有颗粒增生，粘膜失去弹性。与其他原因引起的白斑不易区别。病变常见部位为颊粘膜，尤其口角内侧的三角区最多见。腭部，舌背等亦可发生。约半数病人伴有口角炎。自觉症状为口干，烧灼感及轻微疼痛。
(二) 念珠菌性肉芽肿 临床表现为口腔粘膜上发生结节状或肉芽肿样增生。以舌背、上腭多见。有时颊粘膜亦可见到，颜色较红，在各型中比较少见。常与红斑同时存在，有时亦可同时伴发念珠菌性白斑。
以上所述各型口腔念珠菌病的临床表现，主要特点为形成白色绒膜及红斑。其次为白斑及结节状增生。糜烂较少见，仅在口角及极少数在唇红部偶有糜烂。口角及唇红部仍以红斑病损为主，多在红斑的基础上出现皲裂及糜烂。发病部位主要在舌背，上腭及口角，约占80％，颊部约占10％，唇及龈发病较少，约在10％以下。
【病理】
念珠菌感染的病理特征是念珠菌能侵入组织内部引起上皮增生，且成为一种细胞内寄生物，在上皮细胞的胞浆内生长。此种现象已在实验动物上得到证实。急性念珠菌感染如急性伪膜型病损表面有大量菌丝。可见上皮以增生为主，有时增生与萎缩同时存在。有急性或亚急性炎症反应。可见明显的炎症性水肿。上皮细胞之间广泛地有炎性渗出液潴留；且见细胞分离。有菌丝穿过上皮，停留在上皮浅层。并见白细胞移出，有中性多形核白细胞在上皮浅层聚集形成微小脓肿，使表层上皮与深层剥离即可形成一个裂缝。临床所见白色绒膜即为坏死脱落的上皮及念珠菌菌丝和孢子。当表层上皮剥脱时深层上皮仍在不断增长，所以临床上将白色绒膜撕脱后很快又能形成新的绒膜。但由于增殖的上皮不能抵偿表层细胞的脱落，故而上皮总厚度仍见降低。因念珠菌菌丝和孢子含有大量多糖类，因此PAS染色呈阳性反应染成红色。上皮下结缔组织中毛细血管充血，有炎症细胞浸润，为中性多形核白细胞、淋巴细胞及浆细胞。
慢性增殖型的病理变化基本上与急性相同，可见菌丝侵入上皮浅层，出现微小脓肿。主要不同为上皮有增生或异常增生，很少有上皮萎缩。上皮向下增殖常见为上皮钉突呈圆形或球根状突起，与急性伪膜型的上皮钉突为细长形不同。基底膜可能有少数部位被炎症细胞浸润所破坏。炎症细胞以淋巴细胞及浆细胞浸润较多，且在固有层最密集。结缔组织中亦有慢性炎症细胞浸润，可见血管扩张，增生，胶原纤维水肿断裂等表现。
【诊断】
1．根据各型口腔念珠菌病的临床特点。
2．在病损处或义齿的组织面做直接涂片，滴加10％氢氧化钾或用PAS染色法或革兰染色法染色，在镜下查看菌丝和孢子，如为阳性可以诊断为感染。义齿性口炎者在义齿的组织面取标本做涂片比在粘膜上取标本阳性率更高。
3．收集患者非刺激性混合唾液1～2mi接种于Sabouraud培养基，分离培养可得阳性结果。此法比棉拭子法阳性率能提高10％。必要时再分别用与玉蜀黍粉琼脂培养基、糖类培养基，以及动物接种等鉴定其致病性。
4．检测患者血清和唾液抗念珠菌荧光抗体滴度。如血清抗念珠菌荧光抗体滴度>1：16，唾液抗念珠菌荧光抗体滴度>1；1，可以作为念珠菌感染的辅助诊断依据。
5．检查血清铁含量。部分病人可有血清铁降低，可作为辅助诊断的一个指标。
6．对于慢性增殖型念珠菌病应做活检。用PAS染色找白色念珠菌菌丝，而且要观察上皮有无异常增生。
7．应仔细询问用药史，是否曾大量应用抗生素、激素等，有无潜在疾病，因此等情况均可成为念珠菌感染的诱因。可给诊断提供线索。
【预后】
口腔念珠菌急性感染主要在表层多为原发性，病程短，经抗真菌治疗后效果好。一般1周至数周可痊愈，不易复发。慢性感染则病程长，可持续数月甚至数年。特别是增殖型者如念珠菌性白斑据报道有恶变的病例。在电镜下可见白色念珠菌寄生于上皮细胞内，在上皮细胞的胞浆内有侵入的菌丝。且菌丝有高度发育的表现。可清楚地显示有完全的细胞器，像一个有正常核的细胞样。这反映侵入的微生物对其所在细胞内环境发生了适应性变化，可以长期寄生。引起上皮增生。在临床上可表现为上皮增厚的斑块形成白斑。但Shear等对白斑的产生有不同意见，他们认为念珠菌性白斑是白斑表面的继发感染，并非引起白斑的原因。虽然念珠菌性白斑产生的因果关系尚有不同意见。但念珠菌性白斑可以发生上皮异常增生的临床报道及动物实验均已有证明。如Sadeghi等报道念珠菌性白斑40％～50％有上皮异常增生。Ban6czy报告白斑发生恶变的病例中65％局部有白色念珠菌感染。所以对于白斑患者病损区的白念珠菌感染要给以足够的重视以防癌变。
【治疗】
对各型念珠菌病的治疗原则是改善口腔环境使口腔pH值偏碱性。用抗真菌药物治纠正身体的异常情况，如免疫功能低下者应提高免疫功能，特别是细胞免疫功能。如缺铁应做补铁治疗。但各型念珠菌病还有各型的治疗特点。
(一)急性念珠菌病的治疗
1．对于婴儿的鹅口疮应注意卫生。奶瓶应严密消毒。哺母乳者喂奶前应洗净奶头。
2．用弱碱性含漱剂如3％一5％碳酸氢钠水溶液清洗口腔，亦可用2％硼砂或0.05％洗必太液清洗口腔病损，可以抑制霉菌生长。
3．病损处可涂1％龙胆紫或敷养阴生肌散、冰硼散等。
4．病情严重者应给予抗真菌药物。临床常用制霉菌素，成人用量为每次50万单位，每日3次。1岁以下儿童每次7．5万单位，1至3岁每次10万单位，3岁以上每次25万单位，每日3次。对急性感染疗程不用太长，一般用7～10日即可有效。此药肠道不易吸收，可以将药物在口腔内含化后吞服，以增加药物对局部病损的作用。但婴幼儿不宜含化，可将制霉菌素配成混悬液，每m1含10万单位于局部涂擦。制霉菌素一般在体内不易产生耐药性，但口服有肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等。
5．成人的急性念珠菌病多有诱发的全身因素，治疗时应注意，要根据情况暂时停用上述药物。
(二)慢性萎缩型念珠菌病的治疗
1．首先应除去发病的诱发因素。如有全身性疾病或代谢、内分泌紊乱等应予治疗。如口腔不洁者应改善口腔卫生状况。吸烟者最好忌烟。
2．对义齿的灭菌很重要。可用5％碳酸氢钠水溶液浸泡义齿。如果义齿组织面上的念珠菌不易杀灭，病情得不到控制，并经常复发时应重衬义齿或重新做义齿。晚上睡觉时应摘下义齿，最好浸泡在5％碳酸氢钠水溶液中。
3．抗霉菌治疗用制霉菌素含化后吞服。如有口角炎及唇炎可用3％克霉唑软膏或制霉菌素混悬液局部涂抹。
4．如果病损表面有颗粒增生时，应将病损切除或用电凝、激光、冷冻等疗法除去增生的病变组织。
5．如有铁缺乏者应补充铁。根据情况服硫酸亚铁。剂量为每次0．3～0．6g，每日3次，直至纠正铁质缺乏。
(三)慢性增殖型念珠菌病的治疗
1．首先除去发病诱因，如全身有异常情况应纠正。吸烟者严格忌烟。
2．抗霉菌药物治疗(同前述)。
3．对念珠菌性白斑应做活检以确定有无异常增生。最好手术切除病损，并定期复查。严密观察病情的变化以防癌变。
(四)慢性粘膜皮肤念珠菌病的治疗
1．此型念珠菌病治疗较困难，易复发。治疗时首先要处理潜在性疾病，特别是铁质缺乏的纠正。如果缺铁得到补偿，有些病例免疫功能低下可见恢复。如为免疫功能低下或缺陷可使用转移因子。每次lmg于腋窝或腹股沟淋巴回流较丰富的部位做皮下注射。每周1～2次，1疗程一般10次，根据情况用药1～3疗程。
2．抗真菌治疗。因本型较顽固，不易治愈，常反复发作。故使用抗真菌药物一定要坚持治疗彻底。根据情况可选择应用下列药物1～2种。
(1)制霉菌素：用法同其他型。可连续使用数月一般不易产生耐药性。
(2)克霉唑：口服容易吸收，对粘膜、皮肤及内脏的真菌感染都有一定疗效。但为抑菌药，停药后有时易复发。副作用为肠胃道有刺激症状，泌尿系统粘膜烧灼感，转氨酶可升高，但停药后能恢复。用量为每公斤体重每日30—60mg。成人一般每日1—3g。可服用1—2个月。
(3)两性霉素B：有较广的抗真菌谱，与制霉菌素交替使用更有效，但副作用较大。初用时可引起发热，寒战。长期用可引起消化道反应，甚至消化道出血及肾脏损害。所以主要用于全身性深部感染。如粘膜—皮肤感染长期不能控制病情者可短期使用。
(4)5—氟胞嘧啶：是较有效的抗真菌药。可以干扰真菌细胞的蛋白合成抑杀真菌。其副作用为可引起肠胃道功能障碍，白细胞、血小板降低，转氨酶升高等。口服每次1z，每日3次，可连续用药1～2个月。
(5)酮康唑：为广谱抗真菌新药，在体内吸收快，可集中药物作用抗真菌。副作用较小，虽可对肝脏产生损害，但停药后肝功能可恢复。一般情况下病人较长期应用均能耐受。口服每次200mg，每日1次，5日为—疗程。口腔念珠菌感染可用2～3个疗程。
以上各型念珠菌病用药均应至症状和病损消失．病原菌检查转阴为止。 |
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